Tedaviye Dirençli Depresyon Tedavisinde Ardışık Bilateral Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Uyarım Üzerine Randomize Kontrollü bir Çalışma

Paul B. Fitzgerald, M.B.B.S.,
M.P.M., Ph.D., F.R.A.N.Z.C.P.

Jessica Benitez, B.Sci., Grad.
Cert. Clin. Nurse (Psych.)

Anthony de Castella, B.A., Dip.
App. Sci.

Z. Jeff Daskalakis, M.D.,
F.R.C.P.(C.)

Timothy L. Brown, Grad. Dip.
Clin. Nurse (Psych.)

Jayashri Kulkarni, M.B.B.S.,
M.P.M., Ph.D., F.R.A.N.Z.C.P.

(Am J Psychiatry 2006; 163:88–94)

Hedef: Tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarımın (rTMU) sol tarafa yüksek frekans uygulamasının ve sağ prefrontal kortekse düşük frekans uyarımının antidepresan etkileri olduğu görülmüştür. Buna karşın önceden ispatlanan tedavi etkilerinin magnitüdü hakkında bir takım şüpheler söz konusudur. Yazarlar, tedaviye dirençli depresyonda ardışık olarak kombine edilmiş sol tarafa yüksek frekans rTMU ile sağ prefrontal kortekse düşük frekans rTMU'ı değerlendirmişlerdir.

Yöntem: Yazarlar, tedaviye dirençli 50 depresyon hastasında 6 haftalık, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma yürüttüler.Her gün, 140 saniye süreyle, 1 Hz'de, sağ prefrontal kortekse üç dizi düşük frekans rTMU uygulandı. Bunun hemen ardından, sol tarafa, 5 saniye süreyle, 10 Hz'de, 15 dizi yüksek frekans rTMU uygulandı. Bobinin bir kanadının kenarına dayalı, saçlı deriye 45°'lik açıyla tutulan bobin aracılığıyla plasebo uyarımı uygulandı. Primer sonlanım değişkeni, Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği'ndeki skordu.

Sonuçlar: İkinci haftada ve çalışmanın toplam süresi boyunca, plasebo uyarımına oranla aktif uyarıma verilen cevap, anlamlı olarak daha büyüktü. Plasebo uyarım grubuyla karşılaştırıldığında (sırasıyla 25'den 2 [%8] ve 25'in hiç biri), aktif tedavi uygulanan çalışma grubunun anlamlı bir bölümü, çalışma sonu itibariyle cevap (25'den 11 [%44]) veya remisyon (25'den 9 [36%]) kriterlerini karşıladı. 

Yorum: Ardışık olarak sağ prefrontal kortekse düşük frekans rTMU ve sol tarafa yüksek frekans rTMU uygulamasının, tedaviye dirençli majör depresyon hastalarında önemli tedavi etkililiği söz konusudur. Tedavi cevabı 4-6 haftalık aktif tedavi boyunca klinik olarak anlamlı bir seviyeye ulaştı.

   Majör depresif bozukluk şiddetli bir rahatsızlıktır ve hastaların önemli bir yüzdesi standart tedaviye cevap vermede başarısızdır (1). Son 10 sene içerisinde, tedaviye dirençli depresif hastalıkta, tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım (rTMU) üzerine bir dizi klinik çalışma gerçekleştirilmiştir (örn., bakınız referanslar 2–6). Bu çalışmaların çoğunda, sol dorsolateral prefrontal kortekse genellikle 5 ile 20 Hz arasında, yüksek frekans rTMU uygulanmıştır. Daha yakın zamanda, sağ dorsolateral prefrontal kortekse düşük frekans uyarım verilmesini içeren, alternatif bir paradigmanın antidepresan etkinliğe sahip olduğu görülmüştür (7, 8). Kortikal etkinlik üzerinde, düşük ve yüksek frekans uyarımının, muhtemelen bu klinik bulguların altında yatan, zıt etkileri olduğu ileri sürülmüştür (7). Her ne kadar çoğu çalışmada aktif rTMU'ın antidepresan etkilerinin plasebo uyarımından daha büyük olduğu ortaya konmuş olsa da, bu farklılıklar sınırlı magnitüdde olmuştur. rTMU uygulamasının klinik olarak anlamlı etkileri olup olmadığıyla ilgili önemli sorular güncelliğini korumaktadır (9, 10). Gerek sol gerekse sağ tarafa uyarımın etkililiğiyle ilgili bulguya rağmen, bu iki uyarım formunu ardışık olarak kombine etmenin etkililiği, önemli grup büyüklükleri olan çalışmalarda esaslı olarak değerlendirilmemiştir. Bundan dolayı, biz ardışık 'bilateral' rTMU'nun etkililiği üzerine randomize, çift kör, plasebo-kontrollü bir çalışma yürüttük. Sol tarafa yüksek frekans uyarım ile sağ tarafa düşük frekans rTMU'ı ardışık olarak kombine ettik. Anlamlı hiç bir bilişsel yan etki olmaksızın, bilateral aktif rTMU'ın plasebo uyarımına oranla daha büyük bir terapötik etki oluşturacağını varsaydık. İki rTMU formunu kombine etmenin yanı sıra, altı haftayı bulan bir tedavi uyguladık.

Yöntem

Çalışma Tasarımı

    Çalışma iki kollu, çift kör, randomize, kontrollü bir çalışmaydı (her grupta N=25) (Şeki 1). Hastalar ardışıık olarak gruplara randomize bir şekilde dağıtıldı. Bir dizi mühürlü zarf oluşturmak için tek bir random sayı sekansı kullanıldı (sıfır katmanlandırma). Her hastanın zarfı, başlangıç değerlendirmesi sonrası rTMU uygulayan doktor tarafından ilk tedavi seansının hemen öncesinde açıldı. Hastalar ve değerlendiriciler tedaviye körleştirildi, buna karşın rTMU uygulayan doktor tedavi grubundan haberdardı.

    Tüm hastalar başlangıçta haftanın beş günü, günde on seans tedavi gördüler. Onuncu seanstan sonra, kör bir değerlendirme yapıldı. Bu sırada, hastalar Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADDÖ) skorunda % 20'lik bir azalmaya ulaştıkları takdirde, “başlangıçta cevap verenler” olarak sınıflandırıldı (11). Bu durumda, bir hafta daha rTMU tedavisi görmeleri önerildi. İkinci haftadan sonra, hastalar körleştirilmiş bir değerlendirici tarafından haftalık olarak değerlendirildi. Çalışmaya katılımın devamı, hastaların haftalık değerlendirmelerin her birinde, maksimum toplam 6 haftalık tedaviye kadar MADDÖ skorunda ilave % 10'luk bir azalmaya ulaşmalarına bağlıydı. Her hangi bir değerlendirmede, cevap vermeyen hastalar tedaviden geri çekildi ve plasebo uyarımı gördükleri takdirde bu kişilere aynı tedavi şartlarında açık etiketli aktif rTMU tedavisi önerildi (ikinci haftadaki ve ondan sonraki haftalık değerlendirmede). 

Denekler

   DSM-IV majör depresyon tanısı olan 50 hasta çalışmaya katıldı (Tablo 1). Hastalar bölgesel mental halk sağlığı hizmetleri polikliniğinden ve Ocak 2003 ve Eylül 2004 tarihleri arasında bir kaç özel psikiyatrist tarafından sevk yoluyla çalışmaya dahil edildi. Başlangıçta 56 hasta  tarandı; hastaların altısı yetersiz depresyon şiddeti (3) veya komorbidite yüzünden randomize dağıtım öncesi hariç tutuldu (3). Çalışma esnasında tüm hastalar poliklinik hastasıydı. Çalışma, gruplar arasında (alfa<0.05, sigma=8) çalışma son nokta değişkeninde 8 noktalık fark ortaya koyacak şekilde güçlendirildi (0.93).

   Tedaviyi uygulayan psikiyatrist ile bir çalışma psikiyatristi (P.B.F.) her hastaya bir DSM-IV tanısı atfetti. 42 hastada majör depresif epizot tanısı ve sekizinde bipolar I bozukluk, depresif epizot (her grupta dört tane) tanısı söz konusuydu. Tüm hastaların MADDÖ'deki skorları 20'nin üzerindeydi (ortalama=33.6, SS=7.8). Önemli medikal hastalıkları, nörolojik bozuklukları ve başka eksen I psikiyatrik bozuklukları olan hastalar hariç tutuldu.Tüm hastalar en az 6 hafta süreyle antidepresan ilaçların minimum iki seyrine cevap vermede başarısız oldu (evre II, Thase ve Rush'ın tanımı [12]) (yaşam boyu seyirlerin ortalama sayısı=5.9, SS=3.0). Bu dozların standart minimum etkili bir dozda olması gerekliydi; örneğin günde 20 mg fluoksetin, paroksetin veya sitalopram; günde 150 mg trisiklik bir antidepresan; veya günde 125 mg venlafaksin (1). Hastalar çalışma öncesi kasten ilaçtan kesilmedi; bununla birlikte, çalışma başlamadan önceki dört haftada ve çalışma esnasında doz değişikliği yapılmasına izin verilmedi. Her grupta kullanılan ilaç sayısı Tablo 1'de yer almaktadır. İki grup arasında farklı ilaç tiplerini kullanan hasta oranları açısından bir farklılık yoktu. 20 hasta en az bir, önceki EKT tedavi seyri bildirdi. Bu hastaların yarısı önceden EKT'ye olumlu cevap, yedisi sıfır cevap ve üçü bilişsel yan etkilerle sınırlandırılmış bir seyir bildirdi. Hastaların üçü sol elini kullanıyordu (ikisi aktif grupta, diğer biri plasebo grubunda) (p>0.05, Fisher exact testi). Deneklere çalışmanın tam bir tanımı verildikten sonra, tüm hastalardan Alfred Hospital Human Research & Ethics Committee tarafından onaylanmış yazılı aydınlatılmış rıza alındı.

rTMU Tedavisi

   Dik tutulan, 70 mm'lik sekiz şeklindeki bobinler vasıtasıyla Medtronic Magpro30 manyetik stimülatör (Medtronic Inc., Minneapolis) ile rTMU uygulandı. rTMU seansları sırasında denekle sınırlı etkileşim kuruldu. Bobin saçlı deriye tanjansiyel olarak tutuldu, sapı arkayı gösterir bir halde ve orta hattan 45° derecelik uzaklıktaydı. rTMU tedavi seansları sırasında, uyarım bölgesi maksimum uyarım için gerekli olan abductor pollicis brevis kasının 5 cm önündeki bir notka ile tanımlandı. İstirahat motor eşiği, standart elektromiyogram yöntemleriyle bilateral olarak ölçüldü (13).

   Tedavi uyarımı, dorsolateral prerontal korteksin önce sağına, ardından soluna olacak şekilde ardışıktı.1 Hz'de, 140 saniyelik süreyle, üç dizi halinde sağ tarafa uyarım uygulandı. Diziler arasında 30 saniyelik aralık vardı. Uyarım, istirahat motor eşiğin % 110'unda uygulandı. Sol tarafa uyarım, 10 Hz'de, 25 saniyelik diziler arası aralık ile, 5 saniyelik süreyle, 15 dizi halinde uygulandı. Sol tarafa uyarım, istirahat motor eşiğinin % 100'ünde uygulandı. Bu durum, yaklaşık olarak eşit uygulama zamanı ile birlikte, her bir taraf için vuru sayısında bir dengesizlikle sonuçlandı. Daha uzun süreli 1-Hz uyarım koşulunun çalışma başlangıcında mümkün olmadığına karar verildi. Bizim deneyimimizde denekler tarafından daha iyi tolere edildiği için, daha yüksek şiddette 1-Hz uyarımı sağlandı. Uyarım parametreleri aktif tedavininkine (her iki taraftada) benzer, plasebo uyarımı uygulandı, buna karşılık boin baştan 45°'lik uzaklıkta tutuldu. Bobinin orta kanadı saçlı deri üzerine yerleştirildi. Bu durum hastaların çoğunda saçlı deride his uyandırdı, buna karşın sınırlı ölçüde intrakortikal etkinliğe yol açtığı görüldü (14, 15). Her tedavi fazının bitiminde, hastalara aktif veya plasebo uyarımı alıp almadıkları sorularak, 'Evet' veya 'Hayır' şeklinde tahmin yürütmeleri istendi.

Klinik Değerlendirme

  Çalışmada primer sonlanım ölçütü MADDÖ'deki skordu. Hastalar MADDÖ, 17- maddelik Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği'nin (HAM-D) bir versiyonu, Beck Depresyon Envanteri (BDE), Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği (KPDÖ), Psikomotor Bozukluk CORE Değerlendirmesi (16) ve Global İşlevsellik Değerlendirme (GİD) Ölçeği (DSM-IVTR) ile değerlendirildi. Ayrıca takipteki değerlendirmeler Klinik Global  İzlenim (KGİ) düzelme alt ölçeği ile yapıldı. Edinburgh Envanteri ile birlikte el baskınlığı (handedness) kaydedildi (17). Değerlendirmeler, klinik olarak eğitilmiş değerlendiriciler tarafından yapıldı. Bu kişilerin değerlendiriciler arası yeterli güvenilirliği ispatlaması zorunluydu (r2>0.9). Büyük ölçüde hafıza performansına dayalı, aşağıdaki testlerle birlikte, her vizitte kısa bilişsel bir değerlendirme yapıldı: Hopkins Sözel Öğrenme Testi (18), Kontrollü Oral Kelime İlişkilendirme Testi (19), WAIS digit span (ileriye ve geriye), Kısa Görsel-Uzaysal Hafıza Testi—Revize edilmiş (20) ve Görsel-Uzaysal Digit Span (21).

Veri Analizi

   Demografik ve başlangıç klinik değişkenleriyle ilgili gruplar arası farklılıkları araştırmak için T testleri ve ki-kare testleri kullanıldı. İkinci haftada ve tüm çalışma değerlendirmeleri boyunca cevap (anlamlılık p<0.025), MADDÖ verilerine dair ileriye taşınmış son gözlem yöntemi  (tedaviye yönelik) ile tekrarlanan ölçümler varyans analizi (ANOVA) eşliğinde iki primer analiz gerçekleştirildi. Yaş, cinsiyet, tanı ve ilaç durumu (ayrı kovaryatlar olarak antipsikotikler,  antidepresan kullanımı ve duygudurumu stabilizatörleri) gibi potansiyel kovaryatları içerecek şekilde bir sekonder model serisi hesaplandı. Çeşitli çalışma vizitlerinde kaydedilen skor değişikliklerini analiz etmek için post hoc eşlenmiş (paired) t testleri kullanıldı (anlamlılık p<0.0125). Ayrıca, cevap kriterlerini (MADDÖ skorunda >50% oranındaki azalma) ve remisyon kriterlerini (son MADDÖ skoru <10 [22]) karşılayan hastaların yüzdesi Fisher exact testi ile karşılaştırıldı.

   BDE ve HAM-D skorlarındaki grup farklılıklarını analiz etmek için tekrarlanan- ölçümler ANOVA modelleri kullanıldı. Başlangıçtan son çalışma vizitine kadar olan skor değişiklikleri, KPDÖ, GİD ve KGİ için hesaplandı ve gruplar arasında karşılaştırıldı.  Klinik cevabın potansiyel prediktörlerini değerlendirmek için Pearson korelasyon  katsayıları hesaplandı. Bunlar tek bir ölçütle sınırlı olduğu için, planlanmış doğrusal regresyon analizi gerçekleştirilmedi.

   Bilişsel veriler, başlangıç ve son notka skorlarını karşılaştıran eşlenmiş (paired) t testleri ile analiz edildi. İki grup için bir bütün olarak ayrı analizler yürütüldü. Temel analizde bir fark görüldüğünde, grup ve zaman faktörleriyle birlikte iki yönlü ANOVA modeli hesaplandı. 

    Tüm prosedürler iki uçluydu. Aksi belirtilmediği takdirde, anlamlılık 0.05 alfa seviyesi olarak belirlendi. Tüm analizler SPSS 11.5 ile gerçekleştirildi (Chicago, SPSS).

Sonuçlar
Hastalar
Başlangıç klinik karakteristikler Tablo 1'de özetlenmiştir. Gruplar arasında anlamlı bir başlangıç farklılığı yoktu. Randomize bir şekilde gruplara dağıtılan 50 hastadan üçü (hepsi plasebo grubundan) iki haftalık başlangıç tedavi periyodunu tamamlayamadı. Bir hasta ilk tedavi seansına başlamadan önce onayını geri çekti ve iki hasta tedavi esnasında geri çekildi; geri çekilmeden önce her ikisinde de sıfır değişim veya hafif derecede klinik bozulma vardı.

Primer Sonlanım Analizi

   Çalışmanın ilk iki haftasında, MADDÖ skorlarında aktif grupta 7.7 (SS=7.1) oranında ve plasebo grubunda 3.2 (SS=7.7) oranında ortalama bir düzelme vardı. (F=25.5, df=1, 25, p<0.001). Aktif grupta, 25 hastanın 10'u iki hafta sonra tedaviyi tamamladı.
İkisi 3 hafta, ikisi 4 hafta ve 11'i bütün 6 hafta boyunca devam etti. (Tablo 2). Plasebo grubunda, sadece 7 kişi 2 haftadan daha uzun bir süre devam etti. Bunlardan ikisi dördüncü haftaya devam etti, buna karşın çalışmada hiç kimse dördüncü haftadan ileri geçmedi. Tüm çalışma vizitleri boyunca, anlamlı bir zaman etkisi (F=4.8, df=5, 44, p=0.001) ve zaman etkileşimi yoluyla anlamlı bir grup etkisi (F=3.9, df=5, 44, p=0.005) söz konusuydu. Buna göre aktif grubun MADDÖ skorlarında plasebo grubuna oranla daha büyük bir azalma vardı (Şekil 2).  Post hoc t testlerinde, MADDÖ skorlarındaki azalma, aktif grupta başlangıç ve ikinci hafta (p<0.001), üçüncü ile dördüncü hafta (p<0.001) ve beşinci ile altıncı hafta (p=0.01) arasında anlamlıydı. İkinci ile üçüncü haftalar (p=0.08) ve dördüncü ile beşinci haftalar (p=0.05) arasındaki farklar sadece anlamlılığa yaklaştı. Plasebo grubunda, MADDÖ skorlarındaki azalma, başlangıç ve ikinci hafta arasında anlamlılığa yaklaştı (p=0.06). Buna karşın diğer çalışma vizitleri arasında böyle bir durum yoktu.

   Çalışma sonu itibariyle, aktif gruptan 11 hasta (%44) ve plasebo grubundan iki hasta (%8.0) klinik cevap kriterlerini karşıladı (p<0.05). Aktif gruptaki ilave beş hasta (ve plasebo grubundaki iki) MADDÖ skorlarında % 25-50 oranında bir düzelme elde etti. Aktif gruptaki dokuz hasta (36%) ve plasebo grubundan sıfır hasta klinik remisyon kriterlerini karşıladı (p=0.005). Bu hastaların beşinin MADDÖ skorları 4 veya 4'ün altındaydı.

   Primer etkililik analizi, kovaryat olarak yaş, cinsiyet, tanı ve her hangi bir antidepresan, duygudurum stabilizatörü, benzodiazepin veya antipsikotik ilaçla tedavi için kontrol edilmiş modellerle tekrar edildi. Grup etkisi anlamlılığını korudu ve başka anlamlı etkiler söz konusu değildi.   

Sekonder Sonlanım Analizleri

   Tekrarlanan ölçümler aynı zamanda ANOVA analizi BDE skorları için de gerçekleştirildi. Ayrıca her iki grup arasında anlamlı bir farklılık söz konusuydu (zaman etkileşimi yoluyla grup: F=3.2, df=5, 44, p=0.01). Potansiyel kovaryatların hiç bir etkisi yoktu.

   HAM-D skorlarındaki total değişiklikler karşılaştırıldı (başlangıçtan son çalışma vizitine kadar). Aktif (ortalama=45.2%, SS=40.1%) versus plasebo grubunda (ortalama=5.4%, SS=23.1%) anlamlı olarak daha büyük bir düzelme vardı (t=4.3, df=38.4, p<0.001). Aktif gruptaki onüç hastanın (%52) ve plasebo grubundaki iki hastanın (%8) HAM-D skorlarında % 50'den fazla bir azalma vardı (?2=11.5, df=1, p=0.001). Çalışma sonu itibariyle, aktif gruptaki on hasta (40%) HAM-D remisyon kriterlerini (<8) karşıladı (Tablo 3). Aktif (ortalama=41.5%, SS=38.5%) versus plasebo grubunda (ortalama=8.2%, SS=30.7%) total KPDÖ skorlarında anlamlı olarak daha büyük bir düzelme söz konusuydu (t=3.4, df=45.7, p=0.001). Ayrıca çalışma sonunda hastalık şiddeti KGİ Ölçek skorlarında (ortalam=3.4, SS=1.6, versus ortalama=4.4, SS=0.7) (t=–2.9, df=33.0, p<0.01), düzelme KGİ Ölçek skorlarında (ortalama=3.3, SS=1.2, versus ortalama=4.0, SS=1.4) (t=–2.1, df=45, p<0.05) ve GİD Ölçek skorlarında (ortalama=59.0, SS=16.5, versus ortalama=50.1, SS=10.3) (t=2.0, df=40.2, p<0.05) anlamlı farklılıklar söz konusuydu.

,

Çapraz Karşılaştırma Verileri

   Plasebo grubundaki hastaların onsekizi en az iki hafta aktif tedavi görmeye devam ettiler (yedisi 2 hafta, biri 3 hafta, üçü 4 hafta, ikisi 5 hafta ve beşi 6 hafta gördü). MDDÖ skorlarındaki ortalama düzelme % 37.0 idi (SS=43.7%) (t=3.7, df=17, p<0.005). Sekiz hastanın MADDÖ skorlarında % 50'nin üzerinde bir azalma söz konusuydu. Altısı çalışma sonunda remisyon kriterlerini karşıladı. 

Cevap Prediktörleri

  Aktif tedavi grubunda ve plasebo uyarımı sonrası (toplanmış) aktif tedaviye geçiş yapan hastalarda klinik cevap (MADDÖ skorlarındaki değişim) analiz edildi. Cevap ile melankolik semptomların şiddeti arasında ters bir ilişki söz konusuydu (total CORE Psikomotor Bozukluk Değerlendirmesi: r2=–0.33, N= 43, p<0.05; CORE etkileşimsiz (noninteractiveness) alt ölçek skoru: r2=–0.34, N=43, p<0.05). Önceki antidepresan ilaçlarla ilgili çalışmaların sayısı dahil, başka hiç bir değişken cevapla ilişkili değildi. Önceki EKT cevabı ile rTMU tedavisine verilen cevap arasında hiç bir ilişki yoktu (p=0.76, Fisher exact testi).

   Klinik cevap derecesi ile psikotik semptomların derecesi arasında hiç bir korelasyon yoktu (total KPDÖ skoru: r2=–0.07, p>0.05; KPDÖ düşünce bozukluğu alt ölçek skoru: r2=0.14, p>0.05; KPDÖ şüphelilik alt ölçek skoru: r2=0.03, p>0.05). Başlangıçta altı hastanın düşünce bozukluğu alt ölçek skoru üçün üzerindeydi. Dördü aktif tedavi gördü ve ikisi cevap kriterlerini karşıladı. Başlangıçta yedi hastanın şüphelilik alt ölçek skoru üçün üzerindeydi. Beşi aktif tedavi gördü ve ikisi cevap kriterlerini karşıladı. Tanıyla ilgili olarak, aktif grupta bipolar bozukluğu olan dört hastanın ikisi ve plasebo grubunda dört hastanın biri cevap kriterlerini karşıladı.

Körleştirme Bütünlüğü

   Çalışmada hastaların körleştirilmesi, 2 haftalık değerlendirme zaman noktasında belirlendiği gibi idame ettirildi. İkinci tedavi haftasında, her grupta hastaların yakın bir yüzdesi (aktif gruptaki 15 hasta ve plasebo grubundaki 22 hastanın 11'i) sorulduğunda aktif grupta olduğunu tahmin etti (?2=0.47, df=1, p>0.05). Ayrıca her gruptan aynı sayıda denek tedavisini doğru olarak tahmin etti. Bununla birlikte, çalışma sonunda cevap verenler şeklinde sınıflandırılan hastaların çoğu, (13'ten 12'si) ikinci hafta aktif grupta olduğunu tahmin etti (aktif grupta 11 hastadan dokuzu ve plasebo grubunda iki hastadan ikisi). Bu durum esas tahmin etme sebebinin klinik cevap olduğu gerçeğini yansıttı. Yaşanan somatik duyumların gücüyle ilgili faktörler hastalar tarafından önemli bir sorun olarak gündeme getirilmedi.

Yan Etkiler

   Aktif gruptan beş hasta ve plasebo grubundan iki hasta, bir veya daha fazla tedavi seansı sonrası on dakikadan fazla süren baş ağrısı bildirdiler. Aktif gruptaki üç hasta (plasebo grubundan sıfır) bir veya daha fazla tedavi seansı sonrası bulantı hissettiklerini bildirdiler. Bu tüm vakalarda nispeten kısaydı. Nöbetler veya indüklenmiş manik epizotlar dahil, istenmeyen önemli olaylar söz konusu değildi.

Biliş

   Hiç bir deneğin bilişsel performansında önemli bir azalma görülmedi. Zaman etkileşimi yoluyla sıfır grupla birlikte, hem aktif hem de plasebo grubunda, Hopkins Sözel Öğrenme Testi gecikmiş hatırlama alt ölçeğinde performans düştü (F=0.09, df=1, 45, p>0.05). Sadece aktif grupta digit span backward testinde (zaman etkileşimi yoluyla grup: F=3.4, df=1, 44, p=0.07) ve her iki grupta Kontrollü Sözlü Kelime İlişkilendirme Testi'nde performans düzeldi (zaman etkisi: F=13.5, df=1, 45, p=0.001). Aktif tedavi grubunda, düzelmiş MADDÖ skorları digit span backward testindeki düzelmiş performansla ilişkili değildi (r2=–0.36, p>0.05).

Tartışma

   Bu çift-kör, plasebo kontrollü, paralel-grup çalışmasında, ardışık olarak uygulanan bilateral rTMU'nun tedaviye dirençli depresyon hastalarında önemli terapötik bir faydası saptandı. Biz rTMU'nun çalışma başladıktan iki hafta sonra terapötik bir cevap oluşturduğunu ve bunun toplam 6 hafta boyunca tedricen artış gösterdiğini saptadık. En önemlisi, aktif tedavi grubundaki hastaların yaklaşık yarısında önemli terapötik cevap ve hastaların önemli bir bölümünde klinik remisyon elde edildi.

   Bu çalışmada hastalardaki cevap oranı, depresyonda rTMU tedavisiyle ilgili yayınlanmış bildirilerinin büyük bir çoğunluğundan daha fazlaydı ve bizim düşüncemize göre bir dereceye kadar, klinik olarak daha anlamlı ve uygulanabilirdi. Belirgin derecede tedavi direnci olan, nispeten heterojen hasta grubunun seçilmesine rağmen durum buydu. Esasında bu çalışma remisyon kriterleri elde eden hastaların klinik olarak önemli bir yüzdesini ortaya koyan, ilk rTMU çalışmasıydı. Cohen ve ark. (23) benzer tedavi parametreleri uygulanan yedi hastanın dördünde anlamlı fayda ortaya koyan bir vaka serisi yayınladılar. Bununla birlikte, grup başına büyüklük bizim çalışmamıza göre oldukça küçüktü, hastalar sadece toplam iki haftalık tedavi gördü. rTMU ile eşzamanlı olarak yeni bir antidepresan ilaç başlandı—hepsi bozucu yorumdu.

Aynı grup da önceden, yüksek frekans solu bilateral ( yüksek frekans sol ve düşük frekans sağ) uyarımla karşılaştırdı, buna karşın büyüklüğü yüzünden bu çalışmanın kapasitesi, aktif uyarım grupları arasındaki farklılıkları göstermede sınırlıydı (25).

   Bu çalışmadaki cevap oranının, önceki rTMU çalışmalarından anlamlı olarak neden daha büyük olduğu net değildir, buna karşın bu iki tedavi tipini kombine etmek pek çok yönden potansiyel olarak cevabı arttırabilir. İlkin, bazı hastaların sol taraflı tedaviye cevap veren depresyonu, bazılarının ise sağ taraflı tedaviye cevap veren depresyonu olması olasıdır. Bundan dolayı, biz herkese her iki tedaviyi uygulayarak, bireysel olarak hastaların tedaviye cevap verme olasılıklarını  maksimize ettik. Bu yaklaşım tedaviye cevap verenlerin maksimal sayıda olmasını sağladı. İkinci olarak, sol tarafa daha fazla vuru uygulamamıza rağmen, önceki çalışmalara oranla, daha yüksek şiddette (istirahat motor eşiğinin 110% versus 100% ),  daha fazla sayıda sağ taraflı vuru (420 versus 300) uyguladık.  Bundan dolayı, önceki çalışmamıza (7) oranla düzelmiş olan sonuçlarımızın tek başına daha yüksek derecede sağ taraflı uyarımdan kaynaklanmış olması muhtemeldir. Bununla birlikte, sol tarafa yüksek frekans rTMU'ın iyi saptanmış antidepresan özellikleri göz önüne alındığında, bu bir parça şüpheli gözükmektedir. Alternatif olarak, iki tedavinin tedaviye cevap verme olasılığı olanlar üzerinde sinerjik bir etkisi olmuş olabilir. Teorik olarak, unilateral uyarımın bilateral etkiler oluşturabileceği göz önüne alındığında, bu oldukça makuldur (26). Bununla birlikte, bu çalışmada rTMU uygulamasında görülen daha fazla faydanın iki tip tedavinin kombinasyonuyla ilişkili olmadığı, buna karşın altı haftalık uyarım şeklinde uygulanan, artmış tedavi süresinden kaynaklanmış olması muhtemeldir.  Bununla birlikte bu durum önceden araştırılmamıştır. Bunu destekler şekilde, biz aktif grupta bütün altı haftalık çalışma boyunca depresyon şiddetinde tedrici azalmalar olduğunu gördük. Bununla birlikte, 4 haftadaki cevap oranları önceki çalışmaların cevap oranlarıyla oldukça iyi karşılaştırıldığı için, bizim çalışmamızda olduğu gibi, bu cevap oranında daha uzun tedavi süresinin etkili olduğu sonucunu kesin olarak çıkartamayız (7). Bu meseleler ancak unilateral ve bilateral yaklaşımların karşılaştırıldığı büyük randomize bir çalışmada çözümlenebilir.

   Burada, sadece tedaviye devam eden ve haftalık değerlendirmede devam eden klinik düzelme bildiren deneklerden oluşan bizim yöntemimiz dahil, bir takım önemli sınırlandırmalar söz konusudur. Bu tasarımda, depresif semptomlarında daha yavaş veya daha az kararlı düzelme görülmüş olan hastaların çalışmadan çıkarılmış olması muhtemeldir. Nitekim çalışma başlamadan önce göz önünde bulundurduğumuz gibi, bunun aktif tedavi ile plasebo uyarımı arasındaki farklılığı arttırmak yerine azaltmış olması daha olasıydı, çünkü potansiyel olarak gerçek aktif tedaviye cevap verenler zamanından önce çıkarılmış olacaktı, bununla birlikte plasebo tedavisine yavaş cevap verenlerin hariç tutulma ihtimali vardı. Önceki çalışma sonuçları göz önüne alındığında, klinik etkilerin persistansındaki farklılık derecesi bizi şaşırttı. Bunun gibi, çalışmayı bırakma derecesinin yüksek oluşu ileriye taşınmış son gözlem ANOVA modellerini potansiyel olarak güvenilmez kılmıştır. Bununla birlikte, biz bunu apriori analiz planımız olarak sunduk. Tüm bu endişelere rağmen, ikinci haftada klinik cevaptaki anlamlı farklılığı ortaya koyan destekleyici analizler, plasebo uyarımına karşı aktif tedavinin üstünlüğüne dikkat çekmektedir.

   İki haftalık tedavi sonrası körleştirme bütünlüğü ile ilgili tam bilgiye sahip değiliz. Tedaviyi uygulayan klinisyenler gruba karşı körleştirilmedi. Bununla birlikte, körleştirme iki hafta uygun biçimde devam ettirildi. Durumu kötüleşen ve sonrasında çalışmayı bırakmış olan,  plasebo tedavisine cevap verenlerin büyük bir çoğunluğu bu değerlendirmeden hemen sonraki hafta böyle yaptı. Bu zaman periyodu içerisinde bu kişilerin körleştirilmemiş olduklarını varsaymak için de novo bir sebep söz konusu değildir, çünkü diğer çalışma pratiklerinin hiç biri, söz gelimi, tedavi uygulama yöntemleri, değiştirilmemiştir. Çalışmada ayrıca rTMU'a verilen cevabın potansiyel prediktörlerine dair minimal bilgi verilmektedir. Biz, önceki çalışmamızda bulduğumuz pozitif ilişkiyle tutarlı olmayan, melankolik semptomlarla zayıf ters bir ilişki saptadık (7). Özellikle bu soruyu ele almak için güçlendirilmiş daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır. Son olarak, bu çalışmadaki sonuçların yorumu, deneklerin çoğunun eş zamanlı ilaç tedavisi görmesi yüzünden güçleştirilmiştir. Çalışma deneklerinin büyük çoğunluğunun ilaç kullandığı göz önüne alındığında, bu gerçekte üzerine eklenen (add-on) bir çalışma tasarımıdır. Bununla birlikte, en az bir ay boyunca stabil ilaç dozları almış tüm deneklerde (genellikle daha uzun bir süre), çalışma öncesi düzelme olmamış ve yüksek derecede tedavi direnci görülmüştür. Ayrıca aktif gruptaki cevap derecesinin eşzamanlı ilaç tedavisine atfedilmesinin olası olmadığını, nispeten düşük plasebo cevap oranı teyit etmektedir. Bununla birlikte, rTMU ile antidepresan ilaç arasında sinerjik bir etkileşim olması muhtemeldir.

   Sonuç olarak, sol tarafa yüksek frekans ve sağ tarafa düşük frekans tedavisini kombine eden, ardışık bilateral rTMU, tedaviye dirençli depresif hastalık tedavisinde umut vadeden antidepresan bir strateji olarak gözükmektedir. 6 hafta boyunca uygulanan bilateral rTMU, klinik olarak anlamlı cevaplar indüklemektedir. Buna klinik olarak anlamlı hasta alt grubundaki klinik remisyon dahildir ve bu uygulama plasebo uyarımından üstündür.

Şekil 1. Plasebo Uyarım (N=25) veya Aktif Tedavi (N=25) Grubuna Randomize Bir Şekilde Dağıtılan ve Çalışmanın Genişletme Fazına Girmiş, Tedaviye Dirençli Depresif Denekleri Gösteren Çalışma Tasarımı

  1. Tarama
  2. İki haftalık aktif tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım grubuna randomize şekilde dağıtılanlar
  3. İkinci hafta Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği ile değerlendirilenler
  4. Skordaki düşüş % 20 veya daha fazla
  5. Skordaki düşüş % 20'nin altında
  6. 1 haftalık kör tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım
  7. Körleştirmeme ve tedavi sonu
  8. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği ile haftalık değerlendirilenler
  9. Skordaki düşüş %10 veya daha fazla
  10. Skordaki % 10'un altında
  11. Haftalık gözden geçirmeyle birlikte, ilave haftalar şekilde tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım tedavisi (maksimum 6 hafta)
  12. Körleştirmeme ve tedavi sonu
  13. İki haftalık plasebo tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım grubuna randomize şekilde dağıtılanlar
  14. İkinci hafta Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği ile değerlendirilenler
  15. Skordaki düşüş % 20 veya daha fazla
  16. Skordaki düşüş % 20'nin altında
  17. 1 haftalık kör tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım
  18. Körleştirmemeyi takiben 6 haftaya kadar açık etiketli tedavi
  19. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği ile haftalık değerlendirilenler
  20. Skordaki düşüş %10 veya daha fazla
  21. Skordaki % 10'un altında
  22. Haftalık gözden geçirmeyle birlikte, ilave haftalar şekilde tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım tedavisi (maksimum 6 hafta)
  23. Körleştirmemeyi takiben altı haftaya kadar açık etiketli tedavi

Tablo 1: Tedaviye Dirençli Depresyonda Aktif Tedavi veya Plasebo Uyarımı Uygulanan
 Deneklerin Demografik ve Başlangıç Klinik Karakteristikleri
1.  Karakteristik
2. Cinsiyet
3. Erkek
4. Kadın
5. Tanı
6. Ünipolar
7. Bipolar
8. Antidepresan ilaç
9. Selektif serotonin reuptake inhibitörü
10.Serotonin norepinefrin reuptake inhibitörü
11. Trisiklikler
12. Diğer
13. Hiç biri
14. Duygudurum stabilizatörleri
15. Lityum
16. Antikonvülsanlar
17. Hiç biri
18. Antipsikotik ilaç
19. Günlük benzodiazepin kullanımı
20. Yaş (yıllar)
21. Başlangıç yaşı (yıllar)
22. Epizot sayısı
23. Halihazırdaki epizot süresi (aylar)
24. Başarısız antidepresan çalışmalarının sayısı
25. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği skoru
26. Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği skoru
27. Beck Depresyon Envanteri skoru
28. Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği skoru
29. Global İşlevsellik Değerlendirme Ölçeği skoru
30. CORE Psikomotor Bozukluk Değerlendirmesi
31. Aktif Tedavi
32. Ortalama
33. SS
34. Plasebo Uyarımı
35. Ortalama
36. SS
37. Analiz
* Bir denek için veriler eksiktir.

Tablo 2. Depresyon için Aktif Tedavi veya Plasebo Uyarımı Uygulanan Deneklerde Her Değerlendirmede Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADDÖ) ve Beck Depresyon Envanteri (BDE) Skorları yoluyla Tedavi Cevabı

              1. Zaman ve Grup
              2. Başlangıç
              3. Aktif (N=25)
              4. Plasebo (N=25)
              5. İkinci Hafta
              6. Aktif (N=25)
              7. Plasebo (N=22)
              8. Üçüncü Hafta
              9. Aktif (N=15)
              10. Plasebo (N=7)
              11. Dördüncü Hafta
              12. Aktif (N=13)
              13. Plasebo (N=2)
              14. Beşinci Hafta: aktif (N=11)*
              15. Altıncı Hafta: aktif (N=11)* 
              16. MADDÖ Skoru
              17. Ortalama
              18. SS
              19. BDE Skoru
              20. Ortalama
              21. SS

*Beşinci ve altıncı haftalarda plasebo grubunda hiç bir hasta yoktu.

Şekil 2: Tedaviye Yönelik, İleriye Taşınmış Son Gözlem Verilerine Göre Her Değerlendirmede Plasebo Uyarımı veya Aktif Tedavi Uygulanan Deprese Denekler için Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğindeki Total Skor

  1. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğindeki Total Skor (*SS)
  2. Zaman (hafta)
  3. Başlangıç
  4. Aktif tedavi gören denekler (N=25)
  5. Plasebo uyarımı uygulanan denekler (N=25)

Tablo 3. Depresyon için Aktif veya Plasebo Uyarımı Uygulanan Deneklerde Montgomery- Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADDÖ) ve Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAM-D) ile Cevap ve Remisyon Oranları*

  1. MADDÖ
  2. Cevap Oranı
  3. Remisyon Oranı
  4. Seans
  5. HAM-D
  6. Cevap Oranı
  7. Remisyon Oranı

*Cevap oranı, zaman noktası/grup'taki cevap kriterlerini karşılayan hasta sayısı ve yüzdesi olarak hesaplandı (MADDÖ ve HAM-D skorlarında % 50'nin üzerindeki azalma). Remisyon oranı, zaman noktası/grup'taki remisyon kriterlerini karşılayan hasta sayısı ve yüzdesi olarak hesaplandı (MADDÖ skoru<10, HAM-D skoru<8).